林炳承，博士，中国科学院大连化学物理研究所研究员，大连理工大学教授, 芯片实验室研究大连中心筹主任；英国皇家化学会会士，德国洪堡基金AvH学者，日本学术振兴会JSPS 研究员；Electrophoresis 杂志副主编, Lab on a Chip杂志第四届编委，国际微分离分析战略委员会委员。
早年致力于毛细管电泳等分离分析研究, 20世纪90年代后期起从事微流控芯片及其应用研究。已发表论文330余篇，出版《微流控芯片实验室》等中文著作6部，主编Microfluidics: Technologies and Applications等英文著作、年刊和专辑6部期；申请或持有微流控芯片领域专利50余项；培养博士、硕士研究生50余名，博士后近十名；全国优秀博士学位论文指导教师2001；先后获辽宁省自然科学奖一等奖（2002），辽宁省科技进步奖一等奖（2007）和国家科学技术进步奖二等奖（2010）；国务院特殊津贴专家。
第1章绪论第1章绪论
微流控芯片是一种以在微米尺度空间对流体进行操控为主要特征的科学技术，具有将生物、化学等实验室的基本功能微缩到一个几平方厘米芯片上的能力，因此又被称为芯片实验室。在现阶段，主流形式的微流控芯片多由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，用以实现常规化学或生物等实验室的各种功能。微流控芯片的基本特征和最大优势是多种单元技术在微小可控平台上灵活组合和规模集成［1，2］。
1?1微流控芯片的研究背景
20世纪90年代初，A?Manz等采用芯片实现了此前一直在毛细管内完成的电泳分离，显示了它作为一种分析化学工具的潜力［3］；90年代中期，美国国防部提出对士兵个体生化自检装备的手提化需求，催生了世界范围内微流控芯片的研究；在整个90年代，微流控芯片更多地被认为是一种分析化学平台，并往往和“微全分析系统”（micro total analysis system,μTAS）概念混用。2000年G?Whitesides等关于PDMS软刻蚀的方法在Electrophoresis上发表［4］,2002年S?Quake等以微阀微泵控制为主要特征的“微流控芯片大规模集成”一文在Science上发表［5］，这些里程碑式的工作使学术界和产业界看到了微流控芯片超越“微全分析系统”的概念而发展成为一种重大的科学技术的潜在能力。2001年，Lab on a Chip《芯片实验室》杂志创刊，它很快成为本领域的一种主流刊物，引领世界范围微流控芯片研究的深入开展。2004年美国Business 2?0杂志一篇封面文章把芯片实验室列为“改变未来的七种技术之一”。2006年7月Nature杂志发表了一期题为“芯片实验室”的专辑，从不同角度阐述了芯片实验室的研究历史、现状和应用前景，并在编辑部的社评中指出：芯片实验室可能成为“这一世纪的技术”。至此，芯片实验室所显示的战略性意义，已在更高层面和更大范围内被学术界和产业界所认同。
从90年代中后期起，中国科学院和一些大学的一批研究小组在中国政府各类项目的支持下，从各个不同的领域切入微流控芯片的研究，开展了卓有成效的工作。2009年,中国科学家在Lab on a Chip杂志发表的论文数已居世界第二,2010年,在该杂志创刊十周年之际,由作者研究团队主持编辑，出版了一期题为“聚焦中国（Focus on China）”的专辑，集中反映了来自中国大陆、香港和台湾的学者在芯片实验室领域的研究进展［6，7］。
1?2微流控芯片的战略意义
作为一种战略性的科学技术，微流控芯片的发展有它的内在必然性。首先，微型化是人类社会发展的一种趋势，面对我们所生存的已经消耗过度的地球，微型化反映了人类对资源枯竭的忧虑和对资源利用的优化。其次，世界上有太多的技术和流体操控有关，而当被操控的流体在一个微米尺度的空间里流动的时候，会出现很多新的现象，其中的一部分至今还没有被我们所充分认识。第三则是基于对系统研究的需求。系统学研究整体，更研究构成整体的各个局部之间的相互联系，自古以来，人类一直缺少微小但又能操控全局的工具，微流控芯片能承载多种单元技术并使之灵活组合和规模集成的特征使其可能成为系统研究的重要平台。
微流控芯片的战略意义还根植于它和信息科学、信息技术的特殊关系。一般认为，在20世纪，人们借助于电子在半导体或金属中流动得到的“信息”，成就了具有战略意义的信息科学和信息技术；而在21世纪，通过带有可溶性生物分子或悬浮细胞的水溶液在微流控芯片通道或平面上流动以研究生命，理解生命,以至部分地改造生命，将有可能同样成就一种新的具有战略意义的科学技术：微流控学。因为，“生命”和“信息”构成了现代科学技术的核心。实际上，数字液滴、数字PCR等技术的出现，已使人们看到了二者在战术层面的相互联系。数字液滴和数字PCR的基础是液滴技术,即将两种互不相溶的液体，以其中的一种作为连续相，另一种作为分散相，分散相以微小体积单元（10-15~10-9 L）的形式和极快的速度（1000~1 000 000个秒）分散于连续相中,形成可以用作微反应器的液滴。也即,分析系统中的宏观样品可以通过液滴生成器产生数以百万计的微观样品，因此提供一种在单分子量级快速开展超大规模、超低含量反应的平台。液滴操控灵活，形状可变，大小均一，又有优良的传热传质性能，在药物筛选、材料筛选和高附加值微颗粒材料合成领域显示出有别于现有技术的巨大潜力。最近，作者研究团队等在液滴领域一系列工作的基础上，提出了用电子技术中的人工智能方法管控数字液滴的思路，在一定程度上显示两种截然不同的芯片深度对接的可能性。一旦这种对接被普遍认同并全方位铺开，相对成熟的电子技术将会源源不断地涌入微流控芯片领域，由大规模集成电路控制的功能型大规模集成微流控芯片会在可以预见的将来变为现实，以“生物手机”等形式影响人类生活的方方面面。
1?3林林总总的微流控芯片实验室
迄今为止关于微流控芯片的研究,至少在学术层面上,已经被证明是成功的。在早年“微全分析系统”概念的推动下，一系列主要的分析化学操作模式已经在微流控芯片上实现，原则上讲，几乎所有的分析化学操作模式均可以在微流控芯片及其周边完成。微流控芯片分析化学实验室至少在科学研究层面上已经建立，这种实验室不仅显示了其微型、可控的操作单元灵活组合规模集成的本质特征，还充分展现了其用于复杂体系从而在系统层面上认识事物和解决问题的能力。在最近的五六年间，微流控芯片研究的热点正逐步转向构建各种不同类型的芯片实验室，从化学、生物、材料到光学、信息、能源，林林总总，特别是，以仿生体系的系统研究为基本目标的微流控芯片仿生实验室呼之欲出［8］。
微流控芯片仿生实验室的建立以细胞实验室为基础。微流控芯片已显示了它对哺乳动物细胞及其仿生微环境的极为出色的操控能力，微流控芯片细胞实验室将成为新一代细胞研究的主流技术。微米量级且相对封闭的细胞培养、分选、裂解等微流控芯片细胞实验室操作单元已经构建，微流控芯片的潜力已经在细胞研究中得到淋漓尽致的发挥。三维细胞培养和共培养的成功被延伸到组织和器官，器官芯片是继细胞芯片和组织芯片之后一种更接近仿生体系的模式，它的基本思想是设计一种结构，可包含人体细胞、组织、血液、脉管，组织?组织界面以及活器官的微环境，或者说，一个由不同尺寸和形状的管道连接而成，可以观察体液在细胞，组织以至器官内或者它们之间流动的网络。用微流控芯片合成仿生材料，在微流控芯片上培养细胞，组织，构建器官，在一块几平方厘米的芯片上模拟一个活体的行为并研究活体中整体和局部的种种关系，验证以至发现生物学中种种奇特的流动行为和状态，这就是构建微流控芯片仿生实验室的基本思路。仿生实验室的思路和系统生物学的说法不谋而合。按照系统生物学的说法，生物系统被看成是一个整体，整体中包含有很多局部，这些局部之间有很多已经清楚或不很清楚的生物化学网络，系统生物学力图通过分析系统中各局部组成之间的相互作用来研究其结构、动力学的控制方法，并对由基因或环境引起的影响作出响应。换句话说，对于细胞、组织、器官这样一些生命组成单元，人们不仅要确定它们的静态组成，更重要的是要考虑各个单元、各种组成之间动态的相互联系及相互作用。在哲学上，这被称为辩证。
从本质上来说，微流控芯片仿生实验室提供了一种在相对简单的生物体外对极其复杂的生物体内开展模拟研究的途径。或许人们会说，这样研究的结果离真值还相差甚远，但是，在对人的体内研究遇到一系列困难，而对动物体内的研究结果又难以被真正接受的情况下，如果我们对实际问题的把握足够准确，而物理抽象过程又尽可能合理的话，对于类似于药物毒性这样的困惑现代制药工业的瓶颈问题,芯片上的仿生实验无异于一种天赐良机。“实际问题物理化，物理模型数学化。”以偏微分方程为代表的数学模拟曾经在解决一系列重大科学技术问题上作出了不可磨灭的贡献，类似于仿生这样的专一性芯片实验室的出现，实际上可能催生另一种重要的研究平台，也即：“实际问题物理化，物理模型芯片化。”
1?4基于微流控芯片的微流体力学
与林林总总的芯片实验室对应的事情的另一面是对微流控学中微流体力学的研究。在微流控芯片研究的第一阶段，这样一些基础性的理论问题被略略淡化，对它们的关注出现了些许滞后，这部分是由于世界范围内的科学技术界对微流控芯片在技术和功能方面的迫切期待，以及微米尺度下的流体行为与宏观尺度下的流体行为在连续性方程框架内的基本一致性。但是，随着研究的深入，前者有别于后者的特殊性被不断提出，而这样的特殊性又往往成为微流控芯片有别于一般科学技术的要害所在。在过去的几年中，国内几个研究或关注微流控芯片中流体运动的流体力学界同仁，接受作者和其他微流控芯片领域专家的建议，在他们自身工作的基础上，承担并最终完成了“微流控芯片中的流体流动”这本专著的撰写和出版工作，为推进我国下一阶段微流控芯片的发展迈出了重要的一步。这些同仁努力从力学家的视角较为系统地向第一线的研究设计人员介绍微流控芯片中流体运动的特点，阐述相关的微流体力学，寻求力学家和化学家、生物学家之间沟通的桥梁，他们的工作对我国微流控芯片研究及其产业化具有战略性的意义。
显然，上面提及的微流控芯片仿生实验室就将会是通过芯片研究生物微流体力学的重要平台。生物体的模拟最终会涉及它的循环系统,这种循环系统通常是一个由大小和形状不同的管道连成的网络，在这种网络中,流体被从生物体的一个部分转移到另一个部分。流体在细胞内部和细胞之间、器官内部和器官之间流动的行为和状态,对于生物体的正常运转极为重要。已有的研究表明,血管内剪切力的正常与否直接影响到很大一批疾病的发生发展。有鉴于此，在微流控芯片上模拟生物体,开展仿生研究,必须充分重视生物体内流体流动的力学问题。在生物体中流体的流动行为和状态视流体所处管道的大小、形状、流体中所带的物料以及流体承载的功能的差异有所不同。流体在大动脉这样的大管道中呈现的是紊流，而在毛细血管内呈现的则是层流；对于带有大量废弃物的肠内体液或者细胞中的细胞质而言,其流动可以被视为是高度非牛顿的，但是普通的尿，则可被看成是近似牛顿的,一般地说，它是受力后极易变形,且切应力与变形速率成正比的低黏性流体；对于带有细胞或凝块的血液或淋巴，或者带有病原体的循环血液，可以被看成是多分散相的流体,反之则是均一的；就通道结构而言,可以是简单的管道,也可以是极其复杂的网络状的充满凝胶的毛细管,庞大复杂的网络结构构成了人类的血液和淋巴系统。流体在简单管道和复杂网络结构中的流动行为和状态截然不同。如此等等，人们期待着通过基于微流控芯片仿生实验室的生物微流体力学的研究，对人类自身体内的物理力微环境有更为全面的认识。
1?5纳流动和纳流控芯片
在基础层面上还需要被关注的另一个重要问题是纳流动和纳流控。纳流动是研究特征尺度在1~100 nm范围内的流动。关于连续性流体的尺度界限，学术界尚在讨论之中，倾向性的看法是，在管道特征尺度大于10 nm的情况下，连续介质方程依然有效，而在10 nm以下，流动控制方程将以离散化的方程为主［9］。事实上，管道特征尺度降低到100 nm以下，在接近壁面处已是范德华力和库仑静电力的作用范围，一旦小于10 nm，线张力作用明显，壁面化学键力的作用也已无法忽略。所有这些，至少会在双电层、吸附和滑移作用三个方面对表面与纳流动的关系产生影响。双电层使溶液离子在壁面附近形成密度分布，密度分布造成近壁的某一种离子浓度增大，在纳米尺度下需要考虑密度分布的涨落性质以及导电性能。此外，纳米通道内分子（离子）横向自扩散更容易造成与壁面接触或碰撞，壁面的吸附性会影响自由分子的数量，对纳流动传输带来影响；吸附特征对液滴前驱线运动的影响也已被观察到，表明除了物理作用力外还需要考虑壁面化学吸附的作用。第三方面的影响将会反映在滑移上，10~100 nm的滑移长度，正是纳流动的研究范围［9］。尽管迄今为止，人们对于流体在直径为1~100 nm的通道内流动特征并不十分清楚，但是，“其中的流体行为将更多地受表面的支配”可能已是学术界的一种共识，纳米尺寸的界面流动对诸如能源储存、润滑、腐蚀、传感、黏附、分子识别和生物可比性等一系列核心技术的重要性不言而喻，学术界对此也充满期待。本书没有用太多篇幅讨论纳米尺度的问题,仅有少数章节,比如微流控芯片中的局部纳流控和微纳材料,对此有比较集中的叙述,但是,纳流动和纳流控作为一种流动控制的重要组成部分,必将和与之相应的纳流控芯片一起，更多地引起方方面面的关注。
1?6微流控芯片和产业转型
微流控芯片是注定要被深度产业化的科学技术［9］。这种判断首先当然是源于全球性产业转型需求的不可逆转，需求加剧，进程加快；另一方面，或许更为重要的，则是基于对这一科学技术在一些重大领域不可替代性的认识，而这种认识只是在最近的若干年内才被人们所逐步接受。特别是，基于通道液滴或数字液滴的液滴技术以及基于哺乳动物细胞及其微环境操控的仿生技术，有可能以其独特的性能优势在一些领域脱颖而出。与此同时，起步更早、正在发展的芯片检测诊断技术，则仍处于和现有成熟技术的竞争阶段，尽管微流控芯片具有“多种单元技术在微小可控平台上灵活组合和规模集成”的特点，如何确保“实际样品，可靠结果”则是新兴产业得以立足和发展的基础和根底。总体而言，微流控芯片正直接面向社会各行各业的实际需求，在包括疾病诊断、药物筛选、材料合成、环境检测、食品安全、司法鉴定、体育竞技、反恐、航天等在内的各个领域开拓应用,前景可观。纸芯片的出现则提供了微流控芯片向资源匮乏型国家和地区拓展的前景。微流控芯片有望成为21世纪的一种主流技术和主要产业，对人类未来的生活方式和生存质量产生影响，这种影响甚至可能是革命性的。世界范围内的微流控芯片的产业竞争将在未来十年、二十年内表面化，并日趋激烈。有着十五年左右研究积累的中国微流控芯片学术界，一定会在年轻一代中找到自身的合作者并发现和产业连接的切入点，促成微流控芯片的深度产业化。
参 考 文 献
［1］ 林炳承,秦建华.微流控芯片实验室.北京：科学出版社，2006:71?73
［2］ 林炳承,秦建华.图解微流控芯片实验室.北京：科学出版社，2008:4?5
［3］ Manz A,Fettinger J C,Verpoorte E,Ludi H,Widmer H M,Harrison D J.Micromaching of monocrysta?lline silicon and glass for chemical?analysis systems—A look into next century technology or just a fa?shionable craze.Trac?Trends in Analytical Chemistry,1991,105: 144?149
［4］ McDonald J C,Duffy D C,Anderson J R,Chiu D T,Wu H,Schueller O J,Whitesides G M.Fabrication of microfluidic system in polydimethylsiloxane.Electrophoresis,2000,211:27?40
［5］ Thorsen T,Maerkl S J,Quake S R.Microfluidic large?scale integration.Science,2002,2985593: 580?584
［6］ Lin B C,Long B C,Liu X,Qin J H.Recent advances of microfluidics in mainland China.Biotechnology Journal,2006,111:1225?1234
［7］ Wu D P,Qin J H,Lin B C .Electrophoretic separations on microfluidic chips .Journal of Chromatography A,2008,118412:542?559
［8］ Whitesides G M.What comes next.Lab Chip,2011,112:191?193
［9］ 李战华,吴健康,胡国庆,胡国辉.微流控芯片中的流体流动.北京：科学出版社,2012
第2章一般芯片材料与芯片制作技术第2章一般芯片材料与芯片制作技术
芯片是微流控芯片实验室的核心，微流控芯片的研究涉及芯片的材料、尺寸、设计、加工和表面修饰等。了解芯片制备的全过程，体会芯片设计的重要性，是微流控芯片研究工作的基础。未来芯片实验室领域的竞争首先将是芯片设计和制造的竞争［1,2］。
2?1常用微流控芯片材料与性能
在微流控芯片研制过程中，首先要考虑芯片材料的选取。芯片材料的选取原则大体有下述几点：①芯片材料与芯片实验室的工作介质之间要有良好的化学和生物相容性，不发生反应；②芯片材料应有很好的电绝缘性和散热性；③芯片材料应具有良好的光学性能，对检测信号干扰小或无干扰；④芯片材料表面要具有良好的可修饰性，可产生电渗流或固载生物大分子；⑤芯片的制作工艺简单，材料及制作成本低廉。
常用于制作微流控芯片的材料有玻璃和有机聚合物如聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）、聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）、聚碳酸酯（polycarbonate，PC）以及水凝胶等。图2?1显示了作者研究团队早期制作的各种材料的微流控芯片。
購物車/收銀台(0) | 在線留言板
| 付款方式
| 聯絡我們
| 運費計算
| 幫助中心 |
加入書簽
HOME
新書上架
