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| 內容簡介： |
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”大脑新皮层是进化的终端产物，执行一系列高级神经功能，其感觉神经元展现出不同的生理功能特性并形成功能图谱，这是大脑新皮层组织和功能的一个根本属性。然而在不同物种中，大脑皮层功能图谱的组成形式存在明显差异：在高等哺乳动物（如猫、猴等）皮层中，执行相同生理功能的神经元聚集排列在一起，形成聚集型（clustered）功能图谱；而在啮齿类哺乳动物（如小鼠、大鼠等）中，大脑皮层功能图谱则呈现出分散型（“salt-and-pepper”）模式。目前对大脑皮层功能图谱的发育起源和形成机制仍不清楚。为此，本课题通过系统性分析大脑皮层功能图谱的形成机制、环路以及分子基础，并结合神经疾病状态下，大脑皮层功能图谱异常的排列形式，从神经元发育起源的角度揭示了大脑新皮层功能图谱的组装形式。本研究结合谱系追踪、四通道电生理以及双光子在体成像技术，发现新皮层兴奋性神经元的亲缘关系以及空间排布方式影响了其突触连接以及功能特性，进而调控了新皮层功能图谱的精准组装。具体体现在，由进行不对称、神经发生分裂的神经干细胞（radial glial progenitors，RGPs)所产生的姐妹神经元之间优先形成化学突触联系；而由进行对称、增殖分裂的RGPs所产生的表姐妹神经元之间则特异性地减少水平方向的突触形成。与之相符的，水平方向排列的表姐妹神经元呈现出明显的功能差异性，进而加剧了功能图谱的局部异质性，致使小鼠新皮层功能图谱表现为“salt-and-pepper”排列形式。此外，姐妹神经元的自发活动存在较高的同步性，而表姐妹神经元自发活动相对独立。进一步研究发现，敲除成簇原钙粘蛋白（clustered protocadherins，cPCDHs），消除了表姐妹神经元之间的功能选择差异，从而改变了大脑新皮层功能图谱的组成模式。此外，唐氏综合征小鼠大脑新皮层中因cPCDHs表达下调，导致同克隆神经元功能相似性增加，大脑皮层功能图谱出现相对主导表征。相反，敲除自闭症相关基因（Dyrk1a，Chd8，Fmr1），则会导致姐妹神经元不再作为一个功能单位执行相似的功能。综上所述，本研究发现cPCDHs介导的谱系发生过程调控了小鼠新皮层功能图谱（“salt-and-pepper”）的形成。该研究为我们理解新皮层功能图谱形成的内在机制提供了重要的理论基础，也为相关脑疾病的研究提供了新思路。”
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| 目錄：
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第1章引言
1.1问题的提出
1.2选题背景及意义
1.3文献综述
1.3.1哺乳动物大脑新皮层的结构组成
1.3.2哺乳动物大脑新皮层的发育过程
1.3.3神经元产生的谱系发生过程
1.3.4大脑新皮层功能柱
1.3.5大脑新皮层内功能连接
1.3.6谱系相关神经环路组装
1.3.7cPCDHs在神经元识别与突触连接中的作用
1.3.8唐氏综合征
1.4研究方法
1.5本书结构
第2章实验材料与方法
2.1实验材料
2.1.1实验动物
2.1.2耗材和试剂
2.1.3实验试剂的配制
2.1.4抗体
2.2实验仪器
2.3实验方法
2.3.1MADM小鼠准备
2.3.2基因型鉴定
2.3.3小鼠子宫内胚胎注射
2.3.4逆转录病毒制备
2.3.5小鼠心脏灌流
2.3.6免疫荧光染色
2.3.7实时荧光定量PCR
2.3.8蛋白质免疫印迹
2.3.9小鼠开颅手术
2.3.10OGB-1注射
2.3.11视觉刺激、双光子钙成像以及数据分析
2.3.12电生理记录
2.3.13克隆三维重构
2.3.14初级视觉皮层神经元功能图谱模拟
第3章发育起源相关的神经元功能选择
3.1标记新皮层中不同亲缘关系组成的克隆
3.2不同亲缘关系神经元的功能特性
3.2.1E13标记的克隆相关神经元有相似的朝向选择性
3.2.2E11标记的克隆相关神经元有不一致的朝向选择性
3.2.3不同亲缘关系神经元存在功能组成差异
3.3神经元的朝向选择相似性与距离无关
3.4小结和讨论
第4章亲缘关系以及空间排布方式影响神经元的突触连接
4.1发育起源决定了神经元之间的突触连接
4.1.1MADM标记方法
4.1.2E11与E13标记的兴奋性神经元克隆的突触连接
4.1.3发育起源影响神经元突触连接
4.2姐妹而不是表姐妹神经元之间优先形成突触连接
4.2.1MADM标记的克隆内神经元的亲缘关系
4.2.2亲缘关系决定神经元之间的突触连接
4.3水平方向排列的表姐妹神经元拮抗突触形成
4.4小结和讨论
第5章亲缘关系决定神经元的功能组成
5.1神经元的功能选择受亲缘关系及空间排布方式影响
5.1.1姐妹神经元，而不是表姐妹神经元有更相近的朝向选择性
5.1.2水平排列的表姐妹神经元功能差异最大
5.2由神经元的发育起源预测新皮层功能图谱
5.3亲缘关系依赖的神经元自发活动同步性
5.3.1检测谱系相关神经元的自发活动
5.3.2姐妹神经元存在自发活动同步性，表姐妹神经元自发活动不同步
5.3.3水平方向排列的表姐妹神经元自发活动不同步
5.4小结和讨论
第6章cPCDHs调控亲缘关系依赖的神经元功能组成
6.1cPCDHs调控不同亲缘关系神经元的功能排布
6.1.1检测Pcdhγ敲除的克隆朝向选择性
6.1.2Pcdhγ条件性敲除增加了表姐妹神经元的功能相似性
6.1.3Pcdhγ条件性敲除没有改变姐妹神经元的功能相似性
6.1.4水平排列的表姐妹神经元表达更相似的cPcdhs
6.2cPCDHs调控皮层神经元功能图谱
6.2.1PCDHγ介导小鼠新皮层分散型的功能排布模式
6.2.2敲除Pcdhγ增加了皮层神经元的噪声相关性
6.3敲除Pcdhγ没有改变新皮层结构
6.4小结和讨论
第7章疾病状态下新皮层神经元功能组装异常
7.1唐氏综合征模型小鼠新皮层同谱系神经元功能选择更趋同
7.1.1Ts65Dn小鼠皮层cPcdhs表达下调
7.1.2Ts65Dn小鼠皮层同谱系神经元功能相似性增加
7.2Ts65Dn小鼠视觉皮层功能图谱趋同
7.3自闭症小鼠谱系依赖的微环路功能异常
7.4谱系神经元恰当的功能执行影响皮层功能图谱排布
7.5自闭症小鼠皮层部分cPcdhs异构体表达量上调
7.6小结和讨论
第8章总结与展望
8.1总结
8.2展望
8.2.1高等哺乳动物皮层功能图谱形成的发育机制探讨
8.2.2双胞胎神经元在神经环路及功能网络中扮演的角色探讨
8.2.3新皮层功能图谱形成的其他机制探讨
8.2.4姐妹神经元编码信息能力的探讨
8.2.5构建大脑感知计算核心单元模型的探讨
8.2.6疾病模式下大脑新皮层功能紊乱的探讨
参考文献
在学期间完成的相关学术成果
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