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| 編輯推薦： |
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1.源于基础，融于交叉 本书主要内容所介绍的蛋白质晶体研究是认知生命科学的基础，涵盖了生物、物理、数学、计算机、药学等基础学科；2.具有鲜明的学术性与原创性 本书将蛋白质晶体学有机融入基础药物的发现，学术价值较高；3.内容丰富，适用性强 本书内容凝聚了作者团队多年研究成果的总结，内容可靠性高。4.四色彩印，更好的还原了图中相关彩图的表现形式。
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| 內容簡介： |
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本书为编写团队多年蛋白质研究工作的总结与数理，系统阐述了蛋白质晶体学研究的原理和方法，包括蛋白质纯化、培养蛋白质晶体、X射线衍射实验、数据处理和结构解析等方面内容，同时还详细介绍了蛋白质晶体学在药物研究中的应用，具有很强指导性和适用性强。本书不仅可以为蛋白质晶体学的初学者提供参考，让其快速了解蛋白质晶体学的研究方法和原理，同时也可以为从事药物设计的学者在利用蛋白质晶体学研究药物与蛋白相互作用时提供有力支撑。
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| 關於作者： |
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张寿德，男，1984年生，青海大学三江源生态与高原农牧业国家重点实验室/青海大学医学院药学系教授，2012年博士毕业于上海交通大学，专业为药学，2014-2016年在瑞典卡罗林斯卡医学院完成博士后研究，主要从事蛋白质晶体学研究，具有丰富的交叉学科研究经历，主持过2两项国家自然基金项目，发表过30余篇SCI论文，目前为青海大学生物医药方向博士生导师，主要从事药物分子与靶标蛋白的相互作用研究，同时为药学专业和中药学专业本科、研究生授《药物分析》《新药研究思路与方法》《高等天然药物》《计算机辅助药物设计》等课程。
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| 目錄：
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第1章 蛋白质晶体学的重要性 001
1.1 什么是蛋白质晶体学 002
1.2 蛋白质晶体学的原理 003
1.3 蛋白质晶体学的意义 004
1.3.1 蛋白质生物功能挖掘的主要方法 004
1.3.2 靶向药物研究的基础 005
1.4 蛋白质结构的研究方法 012
1.4.1 X射线晶体衍射法 012
1.4.2 冷冻电镜法 012
1.4.3 核磁共振波谱法 012
1.4.4 同源建模 014
1.4.5 AlphaFold 015
参考文献 015
第2章 蛋白质表达质粒的构建 017
2.1 表达质粒介绍 018
2.1.1 表达质粒的概念及其分类 018
2.1.2 表达质粒的图谱解析 019
2.2 表达质粒构建 021
2.2.1 表达载体的选择 021
2.2.2 目的基因的获取 022
2.2.3 质粒的构建方法 023
2.3 质粒纯化和转化 026
2.3.1 质粒的纯化 026
2.3.2 质粒的转化 027
参考文献 028
第3章 蛋白质的表达与纯化 029
3.1 蛋白表达系统 030
3.1.1 原核表达系统 030
3.1.2 真核表达系统 031
3.1.3 四种表达系统的对比 036
3.2 蛋白质纯化的方法与原理 036
3.2.1 亲和层析技术 037
3.2.2 分子排阻色谱法 041
3.2.3 离子交换色谱技术 041
3.3 蛋白质浓度测定 042
3.3.1 UV法测定蛋白质浓度 042
3.3.2 BCA法测定蛋白质浓度 043
3.3.3 Bradford法测定蛋白质浓度 043
参考文献 044
第4章 蛋白质晶体的培养 046
4.1 什么是蛋白质晶体 047
4.2 蛋白质晶体形成的原理 048
4.3 蛋白质晶体培养的方法 050
4.4 蛋白质晶体形成的影响因素及条件筛选 052
4.4.1 蛋白质晶体形成的影响因素 052
4.4.2 蛋白质晶体培养的条件筛选及优化方法 053
4.5 蛋白质晶体的捞取和冷冻保存 055
4.5.1 蛋白质晶体的捞取 055
4.5.2 蛋白质晶体的冷冻保存 056
4.6 蛋白质晶体的运输 058
参考文献 059
第5章 X射线衍射的原理 060
5.1 什么是X射线 061
5.2 怎么产生X射线 062
5.3 蛋白质晶体学为什么需要X射线 064
5.4 X衍射的产生 065
5.5 同步辐射光源 066
参考文献 068
第6章 蛋白质晶体几何学基础 069
6.1 蛋白质晶系 070
6.1.1 蛋白质晶体的组成 070
6.1.2 蛋白质晶系类型 071
6.2 蛋白质晶体的对称性 075
6.3 蛋白质晶体的空间群 079
6.4 国际晶体学空间群表 083
6.4.1 对称操作方向 083
6.4.2 空间群P1 083
6.4.3 空间群P21 085
6.4.4 空间群C2 086
6.4.5 空间群P21 21 2 087
6.4.6 空间群P21 21 21 088
6.4.7 空间群C2 2 21 090
6.4.8 空间群I21 21 21 092
6.5 蛋白质晶体的衍射基础 095
6.5.1 蛋白质晶体发生X衍射的条件 095
6.5.2 晶格平面与衍射图案之间的关系 101
6.6 蛋白质晶体数据的分辨率 105
参考文献 107
第7章 蛋白质晶体的数据收集 109
7.1 同步辐射光源线站 110
7.2 蛋白质晶体的上样 110
7.3 收集参数设置与数据收集 111
7.3.1 样品与检测器的距离 112
7.3.2 曝光时间 112
7.3.3 旋转角度 113
7.3.4 检测限和检测饱和 114
7.3.5 光斑大小 115
7.3.6 辐射损伤 116
7.3.7 波长 117
7.3.8 数据收集 117
7.4 衍射图案包含的信息 118
参考文献 120
第8章 蛋白质晶体结构解析 121
8.1 数据质量分析 122
8.1.1 蛋白质晶体可能存在的缺陷 122
8.1.2 数据质量相关的常见概念 127
8.2 原始数据处理 129
8.2.1 数据检索 130
8.2.2 数据整合 134
8.2.3 数据合并和简化 135
8.2.4 数据质量判断 137
8.3 相位的确定 138
8.3.1 相位问题 138
8.3.2 解决相位的方法 140
8.4 电子云密度图 143
8.4.1 差异密度图 143
8.4.2 帕特森图 144
8.5 模型构建及优化 145
8.5.1 模型的建立 145
8.5.2 结构的修正和优化 146
8.6 结构上传 148
8.6.1 Deposition ID申请 148
8.6.2 文件上传 149
8.6.3 文件处理及总结 149
8.6.4 完善信息 149
8.6.5 数据收集及优化统计表 150
8.7 结构解析案例 151
8.7.1 常见的分子置换 151
8.7.2 数据存在tNCS的处理方式 153
8.7.3 用AlphaFold协助结构解析 155
参考文献 156
第9章 蛋白质晶体学软件介绍 158
9.1 数据处理软件 159
9.1.1 HKL2000 159
9.1.2 XDS 160
9.1.3 CCP4 161
9.1.4 Phenix 161
9.2 数据质量分析软件 162
9.2.1 Xtriage 162
9.2.2 AIMLESS 165
9.3 分子置换软件 165
9.3.1 Phaser 165
9.3.2 Molrep 166
9.4 优化软件 167
9.5 修正软件 167
参考文献 168
第10章 靶向药物的筛选方法 169
10.1 药物与蛋白质相互作用大小的表示方式 170
10.2 药物与蛋白质相互作用研究方法 172
10.2.1 酶活测试方法 172
10.2.2 表面等离子体共振 173
10.2.3 生物膜干涉技术 174
10.2.4 微量热泳动技术 176
10.2.5 荧光偏振实验 177
10.2.6 荧光共振能量转移 180
10.2.7 等温滴定量热法 182
10.2.8 Pull-down实验 183
10.2.9 LC/MS实验 183
10.2.10 核磁共振波谱 185
10.2.11 蛋白质晶体学方法 185
参考文献 187
第11章 蛋白质晶体学在药物发现中的应用 189
11.1 药物和蛋白质复合物晶体的培养 190
11.1.1 共孵育 190
11.1.2 浸泡 190
11.2 药物的确认和结构的构建 191
11.2.1 药物的确认 191
11.2.2 药物结构的构建 191
11.3 蛋白质晶体结构在药物筛选中的应用 192
11.3.1 虚拟筛选 192
11.3.2 从头药物设计 192
11.3.3 结构修饰改造 192
参考文献 194
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| 內容試閱：
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蛋白质是生命体行使各种功能的主要载体，如各种酶催化反应产生人体所需的能量、各种蛋白质相互作用产生细胞信号的转导等。而蛋白质不同的结构是蛋白质发挥不同功能的基础，如微管蛋白由α-微管蛋白和β-微管蛋白两种亚型聚合而成并呈现出细长的结构。在真核生物中，微管是细胞骨架的主要成分之一，并且在许多过程中起作用，包括细胞内转运、有丝分裂等。而G蛋白偶联受体是一种含有7个α跨膜螺旋结构的蛋白质，主要负责将胞外的信号转导到胞内。由此可见对蛋白质结构的研究是认知生命科学的基础。蛋白质晶体学是利用X射线衍射技术来解析蛋白质结构的一门学科，是结构生物学的重要组成部分。自20世纪50年代英国科学家利用蛋白质晶体学技术解析出第一个蛋白质结构以来，蛋白质晶体学技术已经成为结构生物学的主要研究手段。目前在蛋白质数据库（protein date bank，PDB）中总共解析的蛋白质结构数量多达19万个，而其中利用蛋白质晶体学技术解析的结构占到了85%左右。随着物理学技术和生物学技术的不断发展，蛋白质晶体学已经从解析简单的蛋白质三维结构延伸到解析各类生物大分子及复合物结构，不仅为蛋白质功能的挖掘提供了微观基础，还为靶向药物的设计提供了可靠的模型结构。
蛋白质晶体学是一门理论知识深奥，入门门槛高，而且是和多门学科（如生物、物理、数学、计算机等学科）相关联的交叉学科。蛋白质晶体学在我国起步较晚，能够从事蛋白质晶体学研究的研究团队也较少。由于该学科知识体系的复杂性和多学科交叉性，使得对蛋白质晶体学有需求的很多研究团队很难开展相关研究。其主要原因在于国内缺乏与蛋白质晶体学相关的参考书籍。
蛋白质晶体学不仅能解析蛋白质的结构，为其功能挖掘提供理论基础，还能为药物和蛋白质相互作用提供依据。因此，有很多背景不是结构生物学的研究人员想借用蛋白质晶体学的技术，但是由于其复杂的原理与方法，使得很多药物研究者望而止步。基于上述原因，本团队撰写了《蛋白质晶体学与药物发现》一书，希望能为对结构生物学感兴趣的学生提供学习的参考书，也能为从事药物研究的人员提供一点点帮助。
本书分为11章，以蛋白质晶体学的研究过程为主线。第1章主要介绍蛋白质晶体学的研究意义，主要由张寿德和吴穹完成。第2～8章分别从质粒构建到最终的蛋白质晶体结构解析进行一一介绍，让蛋白质晶体学的初学者能看懂并快速入门。其中，第2章由马玉凤、齐丹诗、杨少华、白洁等完成；第3章由苏占海、张洁、邹雯星、苏玉东、何长廷等完成；第4章由张寿德和齐丹诗完成；第5章～第7章由张寿德和赵鹏翔完成；第8章由张寿德和吴穹完成。第9章介绍了蛋白质晶体学中应用到的一些软件，由张寿德、吴穹、赵鹏翔等完成。第10章介绍了靶向药物筛选的方法，由张寿德、曹成珠、水金漫、黄永春等完成。第11章介绍了如何利用蛋白质晶体学研究药物与蛋白质相互作用，由张寿德和苏玉东完成。
本书在编写中力求用通俗易懂的语言和简单明了的图片让读者用较少的时间了解和掌握更多的蛋白质晶体学知识。由于蛋白质晶体学是一门国际通用标准术语较多的学科，因此为了初学者能更好地理解术语的含义，本书中很多术语没有进行中文翻译。尽管我们想把这本书写得更好一些，为此也付出了很大努力，但由于蛋白质晶体学的复杂性和编者知识水平的限制，本书难免还有许多不足之处，我们诚挚地欢迎从事蛋白质晶体学的前辈和爱好者批评指正，以便再版时加以改进。
本书的撰写得到了许多人的帮助和支持，在此，向他们表示衷心的感谢。首先感谢从事蛋白质晶体学研究的前辈们，我们踩在你们的肩膀上才得以完成此书。其次要感谢Bernhard Lohkamp博士对于本书中蛋白质晶体学研究的指导，上海光源在团队进行衍射实验过程中提供的帮助，以及青海大学搭建的蛋白质晶体学研究平台。还要感谢青海省杰出青年基金（2023-ZJ-964J）、国家自然科学基金项目（22067016、22467019）、青海大学名师培育计划和青海省“昆仑英才·高端创新创业人才”计划对本书出版的资助。最后，我们要感谢所有阅读这本书的读者，希望本书对你们的研究和学习有所帮助。
编者
2024年8月
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